STYLAGE ® ‐ Маннитол, антиоксидант выбора

Свободные радикалы* образуются в организме человека под действием агрессивных факторов окружающей среды, к которым относятся различные виды излучения (ультрафиолетовое, ионизирующее, радиоактивное), вещества загрязняющие атмосферу, табачный дым и др. Избыточная генерация свободных радикалов, как результат влияния перечисленных факторов, является одной из главных причин повреждения клеток и старения кожи. Для того, чтобы противостоять вредному воздействию радикалов существует антиоксидантная система защиты организма, которую условно подразделяют на 2 основные группы: ферментативная защита (супероксидисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза) и неферментативная защита (жирорастворимые и водорастворимые витамины, такие как аскорбиновая кислота, витамины E и Q,; каротиноиды, представленные бета‐каротином; полифенолы, к которым относятся кофейная кислота и кверцетин). [1,2]

*Свободные радикалы это молекулы, которые имеют один или более неспаренных электронов на внешней орбите. Главная особенность этих соединений ‐ их крайняя нестабильность, вследствие чего они быстро вступают в химические реакции с находящимися рядом молекулами. В результате такого взаимодействия изменяется химическая структура молекул, что влечет за собой потерю их биологической активности.

Продукция избыточного количества свободных радикалов приводит к неспособности антиоксидантной защиты организма справиться с их нейтрализацией. В результате возникает окислительный стресс, то есть ситуация, когда антиоксидантная система теряет контроль над окислительными процессами и в коже начинает медленно развиваться хроническое воспаление. Таким образом, запуск цепной реакции свободнорадикального окисления приводит к накоплению в коже супероксиданиона (О2^-) и гидроксил‐радикала (OH^.), оказывающих повреждающее действие на клеточные структуры, волокна и полисахариды дермы.

В момент выполнения внутридермальных и подкожных инъекций происходит инициация воспалительной реакции. Этот процесс сопровождается высвобождением кислородсодержащих свободных радикалов активированными фагоцитами. Описанный процесс называется «окислительным взрывом» и приводит к тем же последствиям, что и окислительный стресс – быстрое увеличение продукции супероксиданиона на уровне клеточных мембран. [2,3]

Супероксиданион (О2^-) обладает меньшим повреждающим действием, в сравнении с другими активными формами кислорода (АФК), но именно ему принадлежит основная роль в запуске цепной реакции приводящей к резкому увеличению производства гидроксил‐радикалов, обладающих самым мощным разрушительным действием! [3]

После проведения внутрикожной инъекции в первую очередь молекулы гиалуроновой кислоты подвергаются атаке гидроксил‐радикалов!

Дисахаридные мономеры, из которых состоят макромолекулы гиалуроновой кислоты, соединены в полимерную цепь через многочисленные ОН группы с помощью бета (β) 1‐4 связей. Именно эти связи являются объектом атаки гидроксил‐радикалов (ОН^.). Более быстрое разрушение макромолекулярной цепи приводит к ускорению процесса биодеградации гиалуроновой кислоты, что значительно сокращает время коррекции, снижая, таким образом, эффективность процедуры контурной пластики.

Чтобы противостоять образованию свободных радикалов, вызывающих преждевременную деполимеризацию гиалуроновой кислоты, в линию препаратов Stylage® ввели хорошо известное и изученное вещество ‐ Маннитол ( C₆H₁₄O₆), относящийся к классу многоатомных спиртов. Это соединение обладает способностью «улавливать» свободные радикалы и проявляет чрезвычайно высокую активность в отношении гидроксил‐радикалов (OH^.).

Включение в состав филлера манитола, обладающего антиоксидантной активностью, направленной преимущественно на гидроксил‐радикалы, позволяет:

• Значительно замедлить скорость биодеградации гиалуроновой кислоты
• Нейтрализовать действие OH^. радикалов и остановить цепь свободнорадикальных реакций в момент разворачивания воспалительного процесса
• Обеспечить защиту кожи антиоксидантами в нужное время.

Многоатомный спирт был выбран по нескольким причинам:

• Маннитол обладает антиоксидантными свойствами и особенно в отношении гидроксил‐радикалов...

Исследования антиоксидантных свойств маннитола и его способности блокировать разрушительное действие гидроксил‐радикалов, проводились неоднократно, а полученные результаты были опубликованы [4‐7]. В научных источниках особенно подчеркнута его способность защищать организм от негативного влияния ионизирующего и радиоактивного излучения, за счет прерывания цепных реакций окисления. Эти данные использовались, как справочный материал во многих оценочных исследованиях, где изучалось воздействие антиоксидантов на OH^. радикалы различных молекул. Более того, экспериментально и клинически изучены антиоксидантные возможности маннитола в ассоциации с гиалуроновой кислотой, особенно при синовиальном воспалении. [7‐9] Таким образом, было доказано что, в присутствии маннитола биодеградация гиалуроновой кислоты под воздействием OH^. радикалов подавлялась, а скорость этого процесса находилась в прямой зависимости от его концентрации.

• Маннитол является термическим стабилизатором протеинов и гликозаминогликанов, что позволяет гарантировать неизменность реологических свойств препаратов Stylage® в течение всего периода хранения при комнатной температуры...

Некоторые химические свойства маннитола, такие как хорошая растворимость в воде, устойчивость к высоким температурам очень подходят для его соединения с гиалуроновой кислотой. Наличие перечисленных свойств позволяет подвергать препараты, включающие маннитол, высокотемпературным методам паровой стерилизации, что невозможно сделать при введении в состав других антиоксидантов. Например: витамин Е – жирорастворимый, полифенолы – чувствительны к условиям рН, свету и особенно к изменениям температуры, бета‐каротин практически не растворяется в воде. Витамин С хорошо растворяется в воде, но к сожалению, очень чувствителен к свету и высоким температурам, следовательно, он не может проходить обработку в автоклаве.
В отличие от других антиоксидантов маннитол, как и все многоатомные спирты, является термостабилизатором для белков и гликозаминогликанов. Данная особенность маннитола связана с укреплением гидрофобных связей в трехмерных белковых соединениях, что увеличивает температуру денатурации белка, делая связи более устойчивыми к действию высоких температур. [10]

• Маннитол участвует в поддержании изоосмолярности препаратов Stylage®...

...это позволяет уменьшить необходимую концентрацию NaCl и, таким образом, оптимизировать пространственную конформацию гиалуроната натрия в геле.
Так как маннитол относится к нейтральным молекулам, то он действительно не повышает уровень ионного потенциала* окружающей среды (*if – концентрация заряженных молекул), в то время как NaCl (Na+ и Cl‐ заряженные ионы в растворе) напротив, степень ионизации раствора значительно увеличивает. Важно помнить о том, что чем выше ионный потенциал среды, тем больше участков внутри цепи с электростатической силой отталкивания находятся в «занавешенном» состоянии [11], это снижает гидродинамический объем гиалуроната натрия, и молекула не имеет возможности развернуть свою пространственную конфигурацию максимально полно.

• Маннитол способствует оптимальному распределению цепей гиалуроната натрия в пространстве, что препятствует проникновению гиалуронидазы в сетчатую структуру препаратов Stylage®...
• Маннитол и в высоких концентрациях демонстрирует хорошую биосовместимость с тканями человека и превосходную толерантность...

Так же, как гиалуроновая кислота, маннитол относится к группе безопасных медицинских препаратов. Более 60 лет проводились широкие клинические исследования на животных, в результате чего было доказано отсутствие побочных эффектов и таких тяжелых осложнений как цитотоксичность, канцерогеннность, генотоксичность, мутагенность, токсичность даже при использовании маннитола в очень высоких дозах. [12] Из всех возможных осложнений были выявлены только случаи гиперчувствительности, которые регистрировались в крайне редких случаях и, как правило, были связаны с внутривенными введением раствора маннитола, имеющего очень высокую концентрацию (10‐20% раствор увеличивает уровень осмотического давления в 2‐4 раза).

Маннитол имеет естественное происхождение, относится к химически инертным соединениям, быстро и полностью выводится из организма не оставляя побочных продуктов метаболизма. [13]

Маннитол широко применяется в медицинской практике, вводится в организм разными путями и в частности парентерально в высоких гиперосмолярных концентрациях [14,16]:

• Внутривенно:

Препарат применяется как «осмотический диуретик». Внутривенно вводится 10‐20% гиперосмолярный раствор (изоосмолярность ~ 5 %) в дозе 100г в течение 4‐8 часов. При таком использовании маннитол увеличивает выделение мочи и назначается с целью профилактики и лечения почечной недостаточности.

Внутривенное введение 20%‐го раствора маннитола (осмотическое давление крови увеличивается в 4 раза) ‐ это хорошо известный метод лечения отека мозга и повышенного внутриглазного давления. С этой целью проводят однократное введение препарата в дозе 1,5 – 2 г/кг в течение 30‐60 минут. Уже через 2‐15 минут после инъекции препарата отек уменьшается. [14‐16]

• Перорально:

Используется не только маннитол, но и его изомер ‐ сорбитол, в дозировках от 2 до 10 г в день, как слабительное средство. Так же маннитол рекомендуется в качестве натурального сахаразаменителя у больных с диабетом. Его свойства почти эквивалентны глюкозе, но в отличие от нее маннитол не образует метаболитов.

• Интраокулярно:

Маннитол применяется в сочетании с гиалуронатом натрия в вязкоэластичном продукте Visiol®. Этот препарат разработан для внутриглазного использования и необходим для защиты эндотелия роговицы от последствий окислительного стресса. Во всех научных публикациях по данной проблеме отмечается, что препарат Visiol® демонстрирует наилучшие антиоксидантные свойства в борьбе со свободными радикалами. [17‐18]

• Качество и безопасность продуктов – наш приоритет...

Широкий спектр применения маннитола в медицине в течение многих лет и накопленный опыт перорального и внутривенного использования даже в очень высоких дозах доказали его эффективность и абсолютную безопасность. Эта информация особенно важна для оценки препаратов Stylage®, в которых осмолярность не превышает 320 mOsm, а имеющаяся концентрация маннитола намного ниже, чем разрешенная в клинической практике.

Естественное происхождение, толерантность, длительное применение в практической медицине и в частности в офтальмологии объясняют и подтверждают безопасность маннитола для организма человека. Безвредность в сочетании со свойствами антиоксиданта и термостабилизатора делают маннитол препаратом выбора для включения в состав внутридермальных филлеров.

Список литературы

1. Joachim. J et al. « Les antiradicalaires, traitement prometteur du vieillissement cutane... » ‐ Dermatologie Pratique №287 ‐ Fev 2005.
2. Favier A. « Le stress oxydant » ‐ L'actualite chimique ‐ nov/dec 2003 ‐ pp 108‐115.
3. Gardes‐Albert M. et al. «Especes reactives de Гохудёпе Comment I'oxygene peut‐il devenir toxique ?» ‐ L'actualite chimique ‐ nov/dec 2003 ‐ pp 91‐96.
4. Magovern J.G et al. «The mechanism of mannitol in reducing ischemic injury: hyperosmolarity or hydroxy! scavenger?"‐ Circulation ‐ Sept 1984; Vol. 70 (suppll); pp 91‐95.
5. Fu W. et al. " The effect of mannitol and anisodim on the prevention of free radical injury to post‐ischemia flaps: an experimental study" ‐ British J. of Plast. Surg.‐1995, 48; pp 218‐221.
6. Suzuki J et al. "Chemiluminescence in Hypoxic Brain‐ The second Report: Cerebral protectiveEffect of Mannitol, Vitamin E and Glucocorticoid" ‐ Stroke, vol 16, №4, July august 1985; pp 695‐700.
7. Frati E. et al. "Degradation of HA by photosensitized riboflavin in vitro. Modulation of the effect by transition metals, radical quenchers, and metal chelators" ‐ Free Radical Biology & Medicine, 1997, Vol 22, №7; pp 1139‐1144.
8. Mendoza G. et al. "Inhibitory effects of different antioxydants on hyaluronan depolymerisation" ‐ Carb. Research, 342, 2007; pp 96‐102.
9. Saari H. et al. "Differential effects of reactive oxygen species on native fluid and purified human umbilical cord hyaluronate" ‐ Inflammation, 1993, Vol. 17, №4; pp 403‐415.
10. Back JF. Et al. « Increased thermal stability of proteins in the presence of sugars and polyols » ‐ Biochemistry ‐1979, Vol 18, №23; pp 5191‐5196.
11. Hyaluronan ‐ Internet: Current Macromolecular and Micromolecular views ‐ A.Almond, T.E.Hardingham.
12. Inchem: Mannitol. Who Food Additives 21: http://www.inchem.ora/documents/lecfa/iecmono/v21iel0.htm12. htm, consulte le 09 decembre 2009.
13. McNeill IY., Hypersensitivity reaction to Mannitol. Drug intelligence & Clinical Pharmacy. (1995) Vol. 19, No. 7; pp 552‐553.
14. Lacroix J., Gauthier M., Gaudreault P. Urgence et soins intensifs pediatriques 2^eme ed. CHU Sainte Justine: Masson; pp 590.
15. Shapiro HM. Neurosurgical anesthesia and intracranial hypertension. Miller RD.,ed Anesthesia New York Churchill livingstone,(1986); pp 1563‐620.
16. Vidal.Mannitol. http://demo.evidal.net, consulte le 10 decembre 2009.
17. Belda IJ. Et al.HA combined with mannitol to improve protection against free‐radical endothelial damage : experimental method. J. Cataract. Ref. Surg. Vol 31, June 2005 ; pp 1213‐1218.
18. Alio J.L, Garcia Manzanares M., Belda J.I., Artola A., Ferrer C, Baeyens V., Derrant M., Hassanein A., and Mulet M.E. Enhanced Protective Properties of Visiol against experimental Free Radical damage to the Corneal Endothelium; Invest Ophtalmol Vis Sci 2003; 44: E‐Abstract; pp 4736.